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未来,二甲双胍,能成为“长生不老药”吗?

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  • 日期:17-12-04
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  古往今来,多少帝王梦寐以求长生不老,最终却无可避免地面对死亡。长生虽未可得,但科学家们仍不断尝试揭开人类衰老的密码,一些延年益寿的药物走进人们的视线,令人惊奇的是,降糖药二甲双胍赫然在列,在“长生不老”圈内火了。

  二甲双胍是目前临床应用最广泛的一线口服降糖药,不仅降糖,还能减少心脑血管疾病危害因素,防治肿瘤发生。

  英国18万人的大型回顾性观察研究显示:二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者比匹配的非糖尿病患者和使用磺脲类降糖药的2型糖尿病患者活得更长久,提示其可能具有延年益寿作用。基础研究也显示二甲双胍能延长低等生物寿命,可能与激活AMPK细胞信号通路有关。这些研究结果虽然带给人们很多惊喜,但二甲双胍能否延长人类寿命仍需大量研究证实。获FDA批准,2016年二甲双胍用于预防衰老的临床试验已经开启,试验结果值得期待。

   早有数据表明,与非糖尿病人群相比,糖尿病患者寿命明显缩短可达9年,这使糖尿病患者实现“长生不老”变得难上加难,糖尿病患者可以比非糖尿病人群活的更久吗?二甲双胍又一次带来了另人惊喜的答案。


一个令人惊喜的事实

二甲双胍延长2型糖尿病患者寿命,甚至长于非糖尿病人群


   英国一项纳入了18万人的大型回顾性观察研究,对起始服用二甲双胍单药治疗(n=78241)、磺脲类单药治疗(n=12222)和匹配的非糖尿病患者(n=90463)的生存情况进行了比较分析,受试人群年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标均匹配。

   结果发现,共计7498例患者死亡,其中,未校正的死亡率二甲双胍组为14.4/1000例患者-年,相应匹配的非糖尿病患者组为15.2/1000例患者-年,磺脲类组为50.9/1000例患者-年,相应匹配的非糖尿病患者组为28.7/1000例患者-年。如果以二甲双胍组中位生存时间作为参考标准值,则校正后匹配的非糖尿病患者组生存率减少15%(0.85,95%CI 0.81-0.90),而磺脲类单药治疗的糖尿病患者组生存率减少38%(0.62,95%CI 0.58-0.66),如下图。


从上述结果可以看到,二甲双胍不仅相比磺脲类治疗患者的生存率更高,更意外的是,甚至高于非糖尿病人群。尽管这是一项观察性研究,但由于样本例数庞大,并且对人群各种临床状态进行了校正,使结果更加可信。

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二甲双胍“不老传说”背后的科学依据


   说到衰老,目前已知体内活性氧过多是造成细胞损害和衰老的一个重要原因,而少量的活性氧对细胞确是有益的。过氧化氢就是一种常见的活性氧,高浓度时促进细胞凋亡,低浓度时诱导抗氧化酶的表达,反而提高了细胞对抗氧化应激损伤的能力。这也被称为活性氧介导的“低毒兴奋效应”。热量限制(限食)可以通过激活AMP依赖性激酶(AMPK),使线粒体产生大量活性氧,继而诱导抗氧化酶表达,最终清除活性氧,避免细胞免受氧化损伤。


   目前已知二甲双胍是一种AMPK的激活剂,具有热量限制的类似作用,2014年发表在PNAS上的一项研究中,来自比利时的研究人员发现,二甲双胍能够诱导抗氧化酶的表达,通过“低毒性兴奋效应”,使得细胞变得更加强壮并且延长健康细胞的寿命。二甲双胍与热量限制的作用方式既有相似,也存在差别,比如尽管二者都激活AMPK,但二甲双胍下调了脂肪酸合成,而热量限制却增加了脂肪酸合成;二甲双胍减少糖异生的作用也与热量限制作用不同。


   可以看到,二甲双胍激活了与热量限制相似的信号通路,但对于代谢及代谢信号通路存在一些独立的影响,实现了热量限制类似和热量限制所不具备的抗衰老作用。目前二甲双胍抗衰老作用已成为一个炙手可热的研究领域,更多“不老传说”等待着人们去挖掘和传颂。


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