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心血管病一级预防,阿司匹林究竟有没有用?

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  • 日期:18-08-29
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      【心血管领域的年度盛会——2018欧洲心脏病学会年会(ESC 2018年8月25日-29日)在德国慕尼黑如期召开,当地时间26号,ESC公布的两项大型临床试验又为这个议题写上了浓墨重彩的一笔。】

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       阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)二级预防中的作用已经得到公认,然而,其在一级预防中的作用却争议不断。ESC公布的两项大型临床试验又为这个议题写上了浓墨重彩的一笔。争论是否可以就此终结?

 

1  ARRIVE研究:不能带来获益,且增加胃肠道出血事件风险

        ARRIVE研究是在2007~2016年之间进行的一项囊括501个中心和12546名患者的随机对照实验,旨在探讨小剂量阿司匹林在心血管疾病(ASCVD)中危人群中一级预防的安全性和有效性。

       入选人群10年心血管疾病风险介于10%~20%,分别予口服100mg阿司匹林和安慰剂,其主要终点为入组到发生第一次心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作)的时间。
        经过中位时间为60个月的随访,阿司匹林和对照组终点事件的发生率没有显著差异,而胃肠道出血的发生率在阿司匹林组中翻倍。

       不过,ARRIVE研究的患者依从性仅有60%。因此,在意向性分析(ITT)中固然没有得到阳性结果,不过在符合方案集分析(PP)中,阿司匹林能够减少首次心梗和首次非致死性心梗的发生率,但复合终点并未出现显著差异。

      这一结果与既往的研究符合,即:阿司匹林在一级预防中能够减少心梗的发生率,但其增加的出血风险将获益抵消。

2 ASCEND研究:缺血获益与出血风险互相抵消

       ASCEND研究是一项囊括15480例糖尿病患者的随机对照试验,旨在探讨小剂量阿司匹林和Ω-3脂肪酸在糖尿病患者的心血管疾病一级预防中的安全性和有效性,研究采用2*2析因设计。

      入选人群的10年心血管疾病风险在<10%,10%~20%,>20%这3个范围内分别占比40.5%,42.3%和17.2%。阿司匹林组和非阿司匹林组分别接受100mg 阿司匹林及安慰剂口服,其首要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和血管性死亡(出血性卒中除外)的复合终点,安全性终点为主要出血事件(颅内出血、胃肠道出血及其他严重出血)。

     经过中位时间为7.4年的随访,阿司匹林组首要终点的发生率降低12%,但是显著提高出血风险。 

    不同心血管疾病风险人群缺血事件与出血事件的消长(见图3 略):在各风险组中,阿司匹林的缺血事件获益几乎被出血事件的增长抵消。这意味着,每治疗1000人年,能够减少11项缺血事件,但增加9项出血事件,缺血事件的获益与出血风险几乎完全抵消。此外,由于缺血事件高危的人群出血风险往往更高。因此,即使在缺血事件最高危的研究人群(每年心血管疾病风险大于2%)中,结果仍然类似。

      同时,该研究并未发现阿司匹林在糖尿病患者癌症预防中的作用。

 

<两项研究的启示>

      这两项研究囊括了心血管疾病中高度风险的两类人群:ARRIVE研究入选了不伴糖尿病,而伴有高脂血症、高血压、吸烟、冠心病家族史的人群;ASCEND则入选了患有糖尿病的人群,2项研究在人群选择上具有很强的互补效应。

      既往阿司匹林一级预防相关研究或者时间过于久远,相关危险因素的控制不甚严格,或者高估了心血管疾病事件风险,以至于样本量过小无法得到可靠的检验效能。ARRIVE研究和ASCEND研究的样本量均在12000例以上,中位随访时间均大于5年,有效保证了检验效能。

      并且,这两项研究的参与人群对其他危险因素的控制水平符合当前的治疗水平。因此,对当前心血管疾病中高危人群的采用阿司匹林一级预防具有重要的指导意义。 

       这两项研究的结果具有很强的一致性。对于尚未患心血管疾病的中高危人群,阿司匹林一级预防虽然能够在一定程度上减少缺血风险,但相应增加的出血风险几乎能够抵消获益。与之相对,阿司匹林在二级预防中降低的缺血事件10倍于出血事件的增加。因此,阿司匹林在一级预防中的地位很难提升。

       但是,需要强调的是,这两项研究不等于给阿司匹林判了死刑,阿司匹林在一级预防中的获益取决于缺血风险与出血风险的比值,选择合理的使用人群,是获益最大化的关键。

 

那么,目前指南怎么说?

  • 2016年ESC心血管疾病预防指南中,不推荐阿司匹林用于未患心血管疾病的糖尿病患者(III类推荐,A级证据)。

  • 2016年美国预防服务工作组(USPSTF)作出详细说明:对于50~59岁,10年心血管疾病风险大于10%,且无出血高风险的患者,可服用阿司匹林进行一级预防(B级推荐);对于60~69岁,10年心血管疾病风险大于10%,且无出血高风险的患者,可考虑服用阿司匹林(C级推荐);对于小于50岁和大于70岁的人群,没有明确证据证实阿司匹林在一级预防中的作用,不推荐服用。

  • 2017年美国糖尿病协会(ADA)也指出,50岁以上的糖尿病人群,可考虑服用小剂量阿司匹林作为心血管疾病一级预防治。

  • 2017年中国心血管病预防指南中,对低剂量阿司匹林一级预防的适用人群做出了更详细的说明:

  1. 10年心血管疾病风险≥10%;

  2. 糖尿病患者,年龄≥50岁,伴有以下至少一项危险因素:早发心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿;

  3. 高血压患者,血压控制良好,伴有以下至少2项危险因素:吸烟、低HDL-C、男性≥45岁或女性≥55岁;

  4. 慢性肾脏病患者,eGFR 30~45ml/min/1.73m2;

  5. 不符合以上条件者,同时具备以下5项危险因素中的4项:吸烟、男性≥45岁或女性≥55岁、早发心血管疾病家族史、肥胖、血脂异常。 

不过,基于ARRIVE和ASCEND研究的结果,指南推荐可能面临重大修正

     根据目前的研究和指南推荐,阿司匹林在一级预防中的作用尚未确定,能够从中得到最大获益的患者人群尚需进一步细化的研究证实。在临床实际中,应充分权衡患者的心血管事件风险和出血风险。此外,由于阿司匹林明确的结直肠癌预防作用,在结直肠癌高危人群中应适当放宽阿司匹林一级预防的使用指征。

    不过,阿司匹林在一级预防中的争论还远未结束,还有2项重要研究尚未公布:ASPREE研究旨在探讨>65岁人群中阿司匹林的一级预防作用,而ACCEPT-D研究旨在讨论阿司匹林与他汀联合是否能够为糖尿病患者提供更好的一级预防效果。让我们拭目以待这2项研究的结果。

 【作者  武德崴】